« Les neuropathies de
Charcot-Marie-Tooth »
Par le docteur Michèle Mayer
Hôpital de Saint-Vincent-de-Paul Paris

Le terme de "maladie de Charcot-Marie-Tooth" (CMT) regroupe un certain nombre de neuropathies héréditaires chroniques. Rencontrées dans le monde entier, les CMT se caractérisent par une amyotrophie paralytique aréflectique distale prédominant aux membres inférieurs. L'atteinte est habituellement sensitivo-motrice mais parfois purement motrice. Elle est consécutive à un processus dégénératif des fibres nerveuses.

La prévalence est d'environ 47/100 000.
Les premiers signes apparaissent habituellement vers trois ans avec des extrêmes allant de la naissance à l'adolescence. 50 % des cas se révèlent à l'âge de la marche : celle-ci est acquise avec retard dans 20 % des cas mais en règle générale, l'enfant marche avant l'âge de deux ans. Toutefois, un début plus tardif (adulte de 20 à 60 ans) peut s'observer en particulier dans les formes axonales.
Un trouble de la marche est le signe d'appel le plus fréquent (2/3 des cas) : on observe un steppage, un dandinement, un marquage du pas, une instabilité de la station debout, des difficultés à la course et/ou des chutes fréquentes.
Chez 1/4 des sujets, il existe une déformation précoce des pieds  :

• pieds creux internes dans 2/3 des cas,
• pieds plats surtout chez l'enfant de moins de trois ans,
• pieds bots dans les formes congénitales.

Le début est insidieux. En effet, dans 2/3 des cas, même si les troubles ont été remarqués tôt par la famille, ils ne suscitent d'avis médical qu'après plusieurs années d'évolution. L'apparence bénigne des symptômes et leur "air de famille" (dans les formes familiales à caractère dominant) retardent la demande de première consultation : elle se fait en moyenne vers l'âge de 6 ans.
Le diagnostic est facile à évoquer devant un tableau clinique typique comprenant :

• Une marche anormale dans tous les cas.
• Une amyotrophie distale symétrique, souvent modérée, retrouvée dans 88 % des cas. Elle débute et reste prédominante en règle générale aux membres inférieurs, tout spécialement au niveau de la loge antéro-externe de la jambe. L'atteinte des mains, en particulier de la loge thénar, même si elle est plus discrète, est souvent présente précocement.
• Une déformation des pieds notée dans 81 % des cas. Une fois sur deux, elle est méconnue par les parents. On retrouve surtout des pieds creux, et plus rarement d'autres déformations (pieds plats valgus, pieds convexes ou pieds bots). La déformation est dans 30 % des cas asymétrique soit dans son importance soit dans son type.
• Un déficit moteur distal souvent retrouvé. Il affecte en premier lieu les muscles intrinsèques des pieds puis s'étend à la loge antéro-externe des jambes. Le déficit moteur est aggravé par une rétraction progressive des tendons d'Achille. Cette rétraction reflète le déséquilibre musculaire existant entre muscles agonistes déficitaires (muscles de la loge antéro-externe de la jambe) et muscles antagonistes (muscles de la loge postérieure). Ces deux facteurs sont responsables d'une impossibilité de marcher sur les talons. L'atteinte motrice des mains est beaucoup plus discrète et porte électivement sur la pince pouce-index. Elle peut se traduire par des difficultés au graphisme. Le déficit moteur n'est pas facile à objectiver par le testing musculaire. Pour les muscles distaux des membres, on trouve le plus souvent des cotations supérieures à 4. Par l'interrogatoire on cherche des signes de gêne fonctionnelle dans les gestes de la vie quotidienne qui requièrent une certaine force. Ce déficit moteur est parfois à l'origine de fins tremblements des extrémités (15 % des cas).
• Une aréflexie achiléenne notée dans 87 % des cas.
• Des troubles subjectifs de la sensibilité. En dehors de crampes de fatigue ou de douleurs occasionnées par les plaies ou les callosités consécutives aux déformations des pieds, les troubles subjectifs de la sensibilité sont exceptionnellement éprouvés par les patients, surtout par les enfants. Dans les formes sensitivo-motrices, seul un examen clinique soigneux peut objectiver, chez le grand enfant et l'adulte, un déficit de la sensibilité tactile épicritique et de la sensibilité profonde. La sensibilité discriminative thermo-algique est toujours intacte.
• La scoliose ne se rencontre d'emblée que dans 10 % des cas et exceptionnellement avant l'âge de 6 ans.
• Il arrive qu'on retrouve à l'examen des extrémités pâles et froides résultant probablement plus de l'inactivité musculaire que d'une dysautonomie. Il n'existe jamais de lésions ulcéro-nécrosantes.
• L'hypertrophie nerveuse, propre aux formes myéliniques, n'existe pas chez l'enfant. Un épaississement et une fermeté anormale des troncs nerveux sont palpables chez 25 à 30 % des adultes atteints.
  Cette richesse de la sémiologie contraste avec la pauvreté de la gêne fonctionnelle signalée par les patients. Les difficultés pour les activités graphiques représentent l'incapacité la plus handicapante pour ces enfants d'âge scolaire. Quant à la gêne à la marche, elle résulte plus des déformations des pieds que du déficit moteur lui-même.
  Il faut insister sur le fait que c'est l'examen clinique neurologique complet qui permet de préciser l'origine neurologique de l'affection. En effet, il arrive que le diagnostic de neuropathie ne soit pas évoqué d'emblée en particulier si le motif de consultation est d'ordre orthopédique.

Evolution de la maladie et formes cliniques

L'atteinte évolue vers l'extension du déficit et de l'amyotrophie à l'ensemble des muscles des mains (atrophie en "mains de singe") puis aux triceps suraux (atrophie en "mollets de coq"). Parfois et très tardivement, l'atteinte s'étend aux cuisses (atrophie en "jarretières") et aux avant-bras (atrophie en "gants").
L'abolition des réflexes ostéotendineux s'étend aux réflexes rotuliens. Les réflexes des membres supérieurs ne sont qu'inconstamment abolis.
Les formes sévères sont rares, même tardivement (moins de 3 %). En règle générale, le handicap est modéré et la marche reste le plus souvent possible.
Il faut souligner la fréquence des formes pauci- voire asymptomatiques.
Par contre, au plan orthopédique, la déformation des pieds est à long terme quasi constante. L'évolution se fait le plus souvent en pieds creux mais 15 % des patients restent avec des pieds plats valgus.
Les autres déformations orthopédiques ne se voient que dans 1/4 des cas et n'apparaissent généralement que dans la deuxième décennie : elles sont représentées essentiellement par une scoliose, parfois par une lordose et rarement par une luxation rotulienne récidivante.
Chez l'adulte, les plus récentes descriptions cliniques mentionnent l'existence possible d'une gêne respiratoire. Son importance serait corrélée au degré d'atteinte des membres supérieurs. Elle serait due à l'atteinte du nerf phrénique. À ce jour, les Epreuves Fonctionnelles Respiratoires (EFR) systématiques ne semblent pas justifiées mais un suivi clinique s'impose pour rechercher une gêne respiratoire fonctionnelle et surveiller la croissance thoracique. La prévention des infections respiratoires (vaccination antigrippale) et les précautions d'usage lors d'anesthésies sont de mise.
L'aggravation de la maladie est habituellement très lentement progressive. On peut parfois observer une brusque aggravation lors d'affections intercurrentes, de traumatismes, d'une prise de poids, et surtout lors des poussées de croissance notamment au moment de la puberté. Dans certains de ces cas, c'est l'événement intercurrent qui révèle la maladie : chez un sujet qui, jusque là n'avait pas remarqué de gêne particulière, l'atteinte neurologique qui s'installe pourra alors évoquer à tort une neuropathie aiguë. Dans les cas où le diagnostic de CMT est connu, on veille à prévenir l'apparition de certaines de ces complications par des mesures de prévention (mesures diététiques, vaccinations).

Les données électrophysiologiques

L'électromyographie (EMG) permet d'affirmer l'origine périphérique de la sémiologie et de classer celle-ci en :

• neuropathie sensitivo-motrice ou motrice pure d'une part ;
• neuropathie myélinique ou axonale d'autre part.
  En effet, la mesure de la vitesse de conduction nerveuse (VON) et l'aspect du tracé à l'EMG permettent de distinguer :
  • les atteintes myéliniques où la VON est < à 25 % de la normale (65 % des cas),
  • les atteintes axonales où la VON est > à 80 % de la normale (35 % des cas) qu'on divise en :
    • atteintes axonales motrices pures où l'EMG est de type neurogéne et les potentiels sensitifs normaux (20 % des cas environ chez l'enfant, plus rare chez l'adulte),
    • atteintes axonales sensitivo-motrices dites mixtes où l'EMG est de type neurogéne et les potentiels sensitifs effondrés il 5 % des cas).

La biopsie musculaire est inutile à l'exception des formes insolites (formes néonatales, formes à évolution rapide) car elle n'apporte rien de plus que les données électrophysiologiques.

L'examen des parents

Devant toute neuropathie de l'enfant, il est impératif d'effectuer un examen clinique et électrophysiologique des parents. En effet, les données cliniques, électriques, biochimiques ou anatomopathologiques recueillies chez le patient, ne permettent pas de prévoir le mode de transmission de la maladie. C'est l'exploration des parents qui permet d'identifier plusieurs cas de figure :

• Un des parents est atteint. Il s'agit d'une transmission dominante. L'électrophysiologie permet parfois de dépister chez l'un des parents une éventuelle forme asymptomatique de la maladie.
• L'examen clinique et électrophysiologique des parents est normal  :
  • une transmission récessive peut être suspectée si les parents sont consanguins, si plusieurs enfants de la fratrie sont atteints ou si l'expressivité est marquée ;
  • il peut s'agir d'une néomutation dominante qui sera reconnue à la génération suivante ou, désormais, par examen de biologie moléculaire si l'anomalie génétique peut être identifiée. L'exploration des parents, outre l'examen clinique, peut se résumer à une mesure des VON si l'enfant est atteint d'une forme myélinique. Le dépistage systématique dans la fratrie ne se justifie pas sauf en cas de doute clinique mais les récentes données de la biologie moléculaire sont en train de modifier cette attitude.

Evolution de la classification des CMT

En 1886, Charcot et Marie décrivent "une forme particulière d'atrophie musculaire progressive, souvent familiale, débutant par les pieds et les jambes et atteignant plus tard des mains".
En 1886-1887, Tooth attire l'attention sur le caractère neurogène de l'atteinte.
Déjerine, avec Sottas en 1892, puis avec Thoms en 1906, isole une forme plus sévère d'atteinte associée à une hypertrophie nerveuse. Il décrit l'atteinte hypertrophique de la gaine de Schwann. En 1968, Dick et Lambert établissent une classification, revue en 1975, basée sur les données cliniques, génétiques, histologiques et électrophysiologiques. On parle alors de neuropathies héréditaires, soit sensitivo-motrices (NHSM) soit motrices pures (NHM). Le caractère myélinique ou axonal de l'atteinte permet de définir :

• la NHSM I pour la forme myélinique dominante (correspondant grossièrement à la forme décrite par Charcot et Marie) ;
• la NHSM II qui est la forme axonale ;
• la NHSM III pour la forme myélinique récessive (qui correspond à la forme décrite par Déjerine et Sottas).

Au début des années 1990, les progrès de la biologie moléculaire font apparaître une imbrication des phénotypes antérieurement décrits et des génotypes ainsi qu'une possible transmission par le chromosome X. Ces nouvelles données ont amené à refondre la classification. Le terme générique de CMT réapparit dans cette classification basée sur les critères électrophysiologiques, le mode de transmission (découlant des données dinico-électriques) et les données de la biologie moléculaire. Aujourd'hui, les CMT sensitive-motrices se répartissent en deux grands groupes :

les CMT sensitivo-motrices dominantes qu'on divise en :

• CMT 1 autosomiques, myéliniques (VCN inférieure à 30 m/s).
• CMT1A si l'anomalie se situe au niveau du gène de la protéine PMP 22 (Protéine de la Myéline Périphérique 22) codée en 17p 11 -2 (70 à 80 % des cas :) cette anomalie est alors le plus souvent une duplication, des mutations ponctuelles ne se voyant que dans quelques % de cas.
• CMT1B si l'anomalie se situe au niveau du gène de la protéine Po codée en lq 22-23 (3 à 10 % des cas).
• CMT1C si l'anomalie est autre.
• CMT 2 autosomiques, axonales :
• CMT2A si l'anomalie est lacalisée en 1p 35-36 (20 % des cas).
• CMT2B pour les autres cas ; récemment une liaison a été décrite en 3q.
• CMTX1 pour les formes dominantes liées à l'X. Elles résultent de diverses mutations ponctuelles du gène de la connexine Cx 32 situé en Xq 13-1. [ci la VCN est > à 30 m/s. Elle est donc moins basse que dans les CMTI. Ce type d'atteinte est certainement plus fréquent qu'on ne l'avait pressenti.
• Les CMT sensitivo-motrices récessives qui se répartissent en CMT4 divisées en trois sous groupes :
• CMT4A est diniquement définie par un âge de début précoce, une VCN réduite, une perte importante de fibres myélinisées, une hypomyélinisation sévère et une présence de bulbes d'oignon à la biopsie nerveuse. Elle est liée au chromosome 8 en 8q 13-21.1 et n'a été décrite que dans des familles d'origine tunisienne. Actuellement, il n'existe pas de cadre pour les familles atteintes de CMT myélinique récessive non liée à cette localisation. Certains maintiennent, par analogie avec les ex-NHSM III, une CMT3.
• CMT4B est caractérisée par une VCN très basse et une hypermyélinisation.
• CMT4C correspond à une neuropathie axonale.
• CMTX2 est liée à l'X en Xp 22. Pour les CMT motrices pures, dites parfois CMT spinales, une liaison en 7p a été récemment décrite ainsi qu'une autre en 12q 24. La forme dominante est la plus fréquente. Il est évident que cette classification n'est pas définitive. Elle va évoluer avec l'individualisation de plus en plus précise des protéines et des gènes en cause.

En conclusion, que retenir des CMT aujourd'hui ?

• Les CMT sont des neuropathies génétiques, isolées et chroniques.
• Elles se traduisent par un déficit moteur distal prédominant aux membres inférieurs. Débutant dans la petite enfance, le déficit neurologique est peu évolutif. L'incapacité résulte plus de l'atteinte orthopédique des pieds (pieds creux le plus souvent) que du déficit moteur lui-même.
• Il est important d'effectuer un diagnostic clinique et électrophysiologique précis chez le patient. Il guide dans bon nombre de cas les études de biologie moléculaire.
• Il faut réaliser un EMG et un examen clinique des parents d'enfants atteints.
• Le conseil génétique est d'ores et déjà précis dans un grand nombre de cas :
• dans les formes myéliniques (65 % des cas), on étudie les gènes de PMP 22 et de Po : dans 70 % des cas, on trouve une duplication du gène de PMP 22 ;
• quand ces études sont négatives ou pour les formes axonales de CMT, on étudie la connexine si la généalogie ne retrouve pas de transmission père-fils ;
• si ces études sont négatives, on peut au moins affirmer la dominance si l'atteinte électrique est retrouvée chez l'un des deux parents.
• Habituellement, les CMT ne donnent pas lieu à un diagnostic anténatal sauf exception (formes graves ou vécu particulièrement douloureux de la maladie).

Extrait du compte-rendu Myoline de la journée "Orthopédie et Maladies Neuromusculaires" du 21 octobre 1996.

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