Méthodologie des essais thérapeutiques
et application aux thérapeutiques de rééducation
Gérard Pierron Directeur de l’Institut de Formation Bois Larris


Les 2 ème assises nationales de la formation continue en kinésithérapie ont été l’occasion d’échanges entre professionnels sur les thèmes de la professionnalisation des formateurs et les orientations que devait prendre la recherche en kinésithérapie. Gérard Pierron nous présente ici ses réflexions sur la méthodologie des essais thérapeutiques et son application à nos pratiques kinésithérapiques.
 
1 Méthodologie des essais thérapeutiques

La méthodologie, de l’élaboration chimique d’un médicament à son utilisation auprès du grand public, est parfaitement codifiée et se découpe en deux grandes étapes.

1 1 La première étape :
préclinique issue de la recherche fondamentale physiologique, biologique, physico-chimique propose une molécule portant espoir de principe actif. Elle est dominée par la production de cette molécule et son conditionnement d’une part, puis par les essais pharmacodynamiques en utilisant des cultures cellulaires, des animaux de laboratoire dont le choix chronologique est basé sur une physiologie de plus en plus proche de celle de l’homme. Ces études permettent de confirmer le potentiel thérapeutique, d’identifier les effets secondaires, dont la toxicité, les organes cibles sur lesquels cette dernière se manifeste, enfin de pré déterminer les doses utilisables.

1 2 La deuxième étape :
dite clinique débute avec l’application aux humains, elle est divisible en quatre phases.

Phase I : réalisée sur des sujets humains sains et volontaires ( souvent des étudiants en médecine ou en professions paramédicales ) précise les doses maximales tolérées et la toxicité éventuelle.

Phase II : s’adresse à des patients volontaires, se propose de vérifier les effets thérapeutiques et de préciser les modalités optimales d’application, justifie et prépare la phase suivante.

Phase III : est particulièrement importante puisqu’elle se propose d’évaluer les effets de ce « médicament potentiel » sur une population importante de porteur de la pathologie cible. De la réussite des essais dépend l’attribution de l’autorisation de mise sur le marché.
La méthodologie doit donc obéir à des contraintes très sévères afin de pouvoir relier les effets obtenus après administration du produit à ce seul produit.


- Le principe de comparaison
Les résultats doivent s’établir non en comparant les paramètres avant/après à propos d’un patient ou d’un groupe de patients mais par comparaison inter-groupe. Le groupe expérimental reçoit le nouveau médicament, le second, dit groupe témoin, ne reçoit rien ou un produit neu- tre ou le traitement classiquement admis. D’autres éléments que le traitement peuvent en effet intervenir dans le changement d’état des patients, comme par exemple, l’évolution spontanée de la pathologie. La comparaison des réponses (variable dépendante) entre les deux groupes permet d’isoler l’effet thérapeutique (variable indépendante).
- Le principe de causalité.
Les groupes sont impérativement issus de la même population, déterminée de façon rigoureuse par des critères précis d’inclusion et de non-inclusion. La comparaison à un groupe témoin non contemporain, dit témoin historique induit de nombreux biais par la non certitude de la stabilité naturelle de la maladie et la non certitude de l’équivalence de la population. La distribution des sujets dans les groupes doit se faire impérativement par tirage au sort, c’est la randomisation. La constitution des groupes doit précéder l’attribution de la qualification de groupe expérimental ou groupe témoin. Dans le cas où l’inclusion s’étale dans le temps la règle de distribution doit être préalablement fixée et admise par les investigateurs, aucune dérogation ne doit être tolérée. Cette rigueur absolue garantit la comparabilité des groupes par l’absence d’interférence ou de biais pouvant être induit par tout autre moyen de ventilation ( ordre alphabétique, lieu de résidence, date ou heure de consultation ), elle garantit aussi toute déviation possible engendrée par des sentiments de compassion de la part du praticien.
Il est de même impératif que ni les patients, ni les praticiens ou les personnels chargés d’administrer les traitements ne sachent quel est le groupe expérimental et le groupe témoin et donc la nature réelle du traitement. Cette précaution permet d’éviter des modifications comportementales involontaires et inconscientes des soignants et des modifications de réceptivité des patients ; cet ensemble identifié sous l’appellation effet placebo peut entraîner des interférences importantes, dont la réalité est certaine mais qui demeurent encore mal connues. Il faudrait d’ailleurs instaurer le principe de triple aveugle car il est nécessaire que les évaluateurs des résultats soient eux-même aveugles surtout lorsque l’évaluation est opérateur dépendante ( lecture de radios, de lames d’histologie ou d’anapathologie , évaluation d’un état clinique ou d’une qualité fonctionnelle).


- Le principe de signification.
Le traitement des résultats comparatifs entre le groupe expérimental et le groupe témoin doit bénéficier d’une étude statistique afin de déterminer le niveau d’acceptation d’une différence, attribuable au traitement et non à une simple fluctuation de population. L’outil statistique est en réalité opérant dès le début du travail puisqu’il doit déterminer le nombre minimum et suffisant de sujets à inclure dans chaque groupe afin d’assurer la validité des tests. Il faut prendre en compte la variabilité des résultats individuels, la différence plausible entre les deux traitements et les erreurs a et b valeurs statistiques déterminant les probabilités d’attribuer une différence qui n’existe pas ou au contraire de ne pas révéler une différence réelle.



REMARQUE
Un protocole rigoureux doit donc définir tous les paramètres de l’étude. La pathologie, la population sont déterminées d’une façon très stricte par des critères d’inclusion précisant le stade d’évolution, l’intensité de l’atteinte, la tranche d’âge retenue, les pathologies associées, antécédents et traitements acceptés et exclus. Ces précautions augmentent certes l’homogénéité de l’échantillon d’étude donc la validité interne et permet plus objectivement d’attribuer la différence de résultat au produit lui-même, mais induit une diminution de sa validité externe à savoir la possibilité de généraliser les conclusions à une population générale donc forcement hétérogène.
Les critères de jugement et méthodes d’exploration ou de mesure sont eux-aussi à définir d’une façon opératoire très rigoureuse afin de conserver la possibilité de comparaison. Il en est de même pour le déroulement de l’étude, ainsi que l’analyse de l’essai.
Demeure l’épineuse question des perdus de vue, patients qui ne se représentent pas bilans d’évaluation, ils biaisent les résultats ; et celle de la durée, le temps est générateur du phénomène du vieillissement source de diminution des validités externe et interne.

Phase IV :
représente la surveillance étroite, la pharmacovigilance, qui va accompagner la vie du nouveau médicament.



2 Application aux thérapeutiques de rééducation


2 1 La première étape :
pré clinique s’organise sur un mode semblable à celle des essais médicamenteux ; des disciplines comme la mécanique des solides et des fluides, l’électricité, les dissections cadavériques sont largement impliquées dans les études. Celles-ci utilisent également l’expérimentation sur animaux.

2 2 La deuxième étape :
clinique ne peut que partiellement s’inspirer de la rigueur des phases précédentes

Phase I :
permet de valider les hypothèses physiologiques sur des sujets sains et volontaires par exemple effet d’une technique sur le débit circulatoire artériel ou veineux, d’une contention collée sur un débattement articulaire ; les critères de faisabilité sur le sujet humain vivant sont aussi abordés en particulier l’aspect angoissant, inconfortable voire douloureux de certaines techniques ; les paramètres d’efficacité maximale sont également précisés.

Phase II :
au cours de celle-ci, est étudié le transfert des hypothèses du sujet sain au sujet porteur d’une pathologie, le transfert de la faisabilité et les conséquences pouvant découler de l’application de la technique, sa conception est encore voisine de celle vue précédemment.

Phase III :
l’organisation méthodologique de celle-ci dépend de la réponse binaire à une suite de trois questions.

- Les traitements sont-ils standardisables ?
La réponse oui implique la possibilité de constituer un groupe expérimental à comparer à un ou plusieurs groupes témoins.
La réponse non, c’est à dire que le traitement est unique, en permanente rétroaction avec le patient, ou spécifique de chaque patient implique l’impossibilité d’utiliser la méthodologie classique.

- Les patients et/ou les praticiens sont-ils aveugles ?
La réponse oui, c’est le cas d’évaluation en physiothérapie. Il est tout à fait possible de prérégler un appareil délivrant un agent physique à l’insu des patients et/ou des praticiens, il est dans ce domaine possible de délivrer un agent leurre. Le protocole est alors réalisé selon la méthodologie classique et les résultats des différents groupes comparés statistiquement.
La réponse non rend très aléatoire l’utilisation d’un placebo surtout lorsque le praticien applique une technique thérapeutique directe manuelle ou instrumentale, c’est pourtant cette solution qui a été adoptée par L Martinez lors d’une étude comparant les manipulations vertébrales à un anti-inflammatoire non stéroïdien, le traitement placebo consistait à un simulacre de manipulation à un autre étage vertébrale. Le risque de contamination entre les patients est extrême.
Une solution différente permet de contrôler les inconvénients liés à cette situation, elle consiste à opérer une permutation des techniques ou traitements testés sur les différents praticiens. Cette méthode rend possible l’identification de l’effet traitement et celle de l’effet praticien, elle a été utilisée par JN Heuleu et A Courtillon lors d’une étude destinée à comparer trois techniques de rééducation lombaire. Elle exige que tous les praticiens maîtrisent à compétence égale les différentes techniques étudiées.
Dans tous les cas l’évaluation doit être aveugle.

- Les critères et ou les techniques d’évaluation sont-ils objectifs et non-opérateur dépendant ?
La réponse oui permet la poursuite de l’étude classique.
La réponse non entraîne l’obligation d’une évaluation aveugle et même devant des critères fortement subjectifs, une double évaluation ainsi que la prise en compte de celle des patients.



3 Proposition d’une méthodologie applicable aux traitements personnalisés

L’impossibilité de former des groupes à traitement identique et homogène conduit à proposer une autre solution. Celle-ci consiste à ne pas fixer comme objectif, l’isolement du seul effet traitement, mais celui d’un système comprenant un traitement personnalisé, plus un patient avec ses caractéristiques physiologiques, psychologiques et ses croyances, plus un praticien avec outre sa technicité, son pouvoir inductif. En effet si l’effet praticien existe au même titre que la réceptivité du patient face à certaines thérapeutiques par effet placebo et ce au même titre que l’effet traitement lui-même, il semble légitime de considérer l’ensemble comme un « tout » et d’étudier alors ce « tout » par des évaluateurs aveugles. La raison de la recherche en médecine est l’amélioration de la santé des individus le traitement n’en étant qu’un moyen de parvenir à cet objectif.

3 1 Organisation de l’étude
- Définir avec précision la pathologie objet de l’étude, les critères d’inclusion et de non-inclusion selon les normes retenues pour les essais classiques.
- Définir de la même façon les critères, les indicateurs, les conditions et modalités d’examen permettant d’évaluer l’état des patients avant et après les traitements ; ainsi que des critères indirects évaluant des effets à long terme ou retardés.
- Réunir le pool des évaluateurs selon des critères de compétences et de probité.
- Réunir le pool de praticiens selon des cri- tères géographiques d’exercice, de nombre de patients qu’il est raisonnable de leur voir inclure, de compétences dans l’application d’une méthode de traitement.
- Définir le nombre de patients par prati- cien à inclure.
- La période de l’année et la date de début de l’étude.
- Le mode de recueil et de traitements des résultats.

Outre la rééducation, la chirurgie orthopédique pourrait bénéficier d’une telle solution ainsi que d’autres disciplines comme les médecines alternatives qui construisent leur thérapeutique à partir d’une conception holistique de l’individu. L’homéopathie, dont les praticiens refusent l’idée d’essai comparatif du fait de l’individualisation des traitements, pourrait voir ses effets comparés à ceux de l’allopathie. Une pathologie (durée de l’épisode, intensité du syndrome, complications) traitée par homéopathie (quels que soient les produits utilisés et les praticiens participants) serait comparée à celle durant la même période traitée selon les traitements reconnus. Les médecines dites douces d’inspiration orientale ou ostéopathique livreraient de cette façon leur réel pouvoir d’amélioration de la santé.


Références
- Schwartz D, Flament R, Lellouch J. L’essai thérapeutique chez l’homme. Paris : Flammarion, 1980.

- Laplanche A, Com-Nougué C, Flament R. Méthodes statistiques appliquées à la recherche clinique. Paris : Flammarion Médecine-Sciences, 1987.

- Eschwège E, Bouvenot G et coll . Essais thérapeutiques, mode d’emploi. Paris : le quotidien du médecin, Inserm éditions, 1990.

- Martinez L. Les essais thérapeutiques en médecine de rééducation : difficultés méthodologiques. Mémoire pour le DIU de méthodologie des essais thérapeutiques en ville. Paris. 1991. - Martinez L, Revel M. Evaluation des traitements et des techniques en rééducation. Editions Techniques. EMC Paris France. Kinésithérapie-rééducation fonctionnelle 26-005-B-10, 1994.

- Heuleu JN, Courtillon A, Nys A. Approche thérapeutique dans la réadaptation des lombalgies chroniques : essai comparatif de trois techniques de rééducation lombaire. Rev Med Orthop, 1990,20, 580-584.

- Boulanger YL et Col. Numéro spécial recherche. Journal de Réadaptation Médicale. 16, n°3, 98-141. Paris : Masson, 1996.